研究谈ldquo骨rdquo

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随着学术界对骨关节炎发病机制及药物作用研究的不断深入,川芎嗪多年临床应用历久不衰,安全且疗效显著,其所具有的消除和缓解关节疼痛、改善骨组织代谢、促进软骨修复的重要作用,正在展现出良好的应用前景和研究价值。

  从急性骨外伤到慢性筋骨病,中西医结合骨科临床治疗一直具备非常扎实的理论和实践基础,包括骨折、颈椎病、腰椎间盘突出、骨质疏松、骨关节炎等在内的常见骨科疾病,无论是手术前后的围手术期管理,还是药物保守治疗,中医在治疗骨病方面均长期坚守着一套完整的体系和方案,在这其中,“活血化瘀”无疑是中医骨病的治疗核心。

  川芎作为典型的活血化瘀药,在中医骨科临床中备受专家推崇,而从该药物中提取的单体成分川芎嗪,药理作用强大且使用范围广泛,包括抗栓、溶栓、扩张血管、改善微循环作用,调节免疫、降低骨内压,促进软骨修复等作用。临床用于治疗骨性关节炎,可降低关节局部疼痛程度,提高关节功能;用于骨折术后,可有效减轻骨折术后的局部肿胀、疼痛,提高愈合率,缩短愈合时间;用于颈椎病等可很好地改善椎-基底动脉供血不足;此外,对降低术后卧床患者深静脉血栓风险也有很大帮助,且具有起效快、对正常凝血功能影响小、副作用少的优点。凭借良好的治疗效果和极高的稳定性与安全性,川芎嗪正在骨科临床治疗领域发挥着越来越重要的作用。

从气血理论蜕变

  骨科疾病的中医治疗,无论药物是内服还是外用,手法治疗还是康复导引,都格外强调整体性的临床理念,与中医“气血、藏象、津液、经络”理论都有着密切联系,须根据患者的不同体质标本兼治、辨证论治;急慢性骨伤骨病早期皆因气滞血瘀所引起,如不能及时治疗,迁延发展便会导致气虚血瘀,患者除了有筋骨本身的症状外,还兼有脾虚、肝郁、肾亏、痰凝、瘀结等不同病症。

  气血理论是中医理论的重要组成部分,气可以生血、行血、统血;血可以载气运行。“气为血之帅,血随之而运行;血为气之守,气得之而静谧。”“盖气与血,两相维附,气不得血,则散而无统,血不得气,则凝而不流。”中医理论认为“肾主骨”,肾之气可化精而养骨,传统认为骨伤骨病需养肾益精、补足肾气,而气血相依,气虚血亦不足,血虚气便难以补足,所以补气的同时需要养血,从而令骨伤骨病趋于恢复。

  中医药理论认为,川芎“辛香走窜而行气,活血祛瘀以止血,上行头目而祛风,下入血海以调经,并外彻皮毛,旁通四肢,为血中之气药。”《本草纲目》归纳其具有“血中气药”的特点,历代均有名方重用川芎,如王清任补阳还五汤及血府逐瘀汤、《局方》川芎茶调散、治疗眩晕的《宣明论》川芎丸、《金匮要略》的胶艾汤;川芎凭借其突出的益气、活血、化瘀特性,在骨科临床的外伤和筋骨病治疗过程中均为核心药物。

  川芎嗪则是从川芎中提取的一种生物碱:四甲基吡嗪(tetramethyIpyrazine,TMP),为单一有效成分,其临床应用范围之广,在人工合成的单体化药中尚不多见。究其原因,在于多方面良好的药理机制,众多临床研究成果也进一步揭示了该药的作用机理,从而使川芎嗪作为新化药单体发挥出优于传统中药的治疗效果。

  在人民卫生出版社出版的《川芎嗪的化学、药理与临床应用》中详细分析了川芎嗪的作用机理,包括调节血栓烷素A2/PGI2系统平衡,抑制血小板和血管平滑肌细胞的Ca2+内流,开放K+-ATP通道,降低凝血过程中的凝血活酶、凝血酶的生成和活性,增加血小板内环磷酸腺苷(cAMP)含量,调节相关生物活性因子水平及调控某些相关基因的表达转录等。

  基于“气虚血瘀”的病理基础,上海中医院副院长王拥军经过多年临床研究证实,川芎嗪可以调控凋亡相关基因cfos和Bcl-2的表达,影响细胞因子、扩张血管、抑制血小板线粒体耗氧和氧化磷酸化作用,抑制血小板聚集,防治血栓形成,还具有提高红细胞和血小板表面电荷、降低血粘度、改善血液流变学的作用。“川芎嗪应用于骨科临床,如椎动脉型颈椎病,可有效控制眩晕急性发作,具有起效快、复发率低等特点,且对全血比粘度(/S)、血浆比粘度(/S)、红细胞压积、甘油三酯均有明显改善作用。”

高效改善骨代谢

  骨折作为最常见的创伤性损害,可以导致机体的“氧化-抗氧化系统”失衡及组织损伤。事实上,肢体组织因外伤性原因(血管破裂、挤压等)造成血循环中断,会引起组织细胞缺氧和高能磷酸化台物分解,以及毒性代谢产物的聚集造成损害,即使在局部血液循环恢复后,细胞损害仍在继续。

  中国医师协会关节专业委员会副主任委员、医院副院长刘强表示,骨折间隙愈合包含三个阶段:第一阶段,编织骨迅速填充间隙,该阶段发生在骨折后的几周内;第二阶段,骨折端边缘缺血区哈佛系统的塑形;第三阶段,在横跨骨折端的新生哈佛系统编织骨塑形形成板层骨,最终骨折端被板层骨桥接。“抗氧自由基治疗可作为促进骨折修复的辅助手段,改善骨细胞组织的局部代谢情况,提高SOD活性,促进细胞分裂、增殖,并向成骨细胞转化,加速骨折后骨生长,缩短骨折愈合时间。”

  股骨头缺血坏死也是骨科临床中常见的严重疾病,虽然其致病机理十分复杂,但学术界一致认为股骨头颈部静脉回流障碍和淤血以及骨内压增高导致动脉供血减少,引起骨髓组织缺氧,骨代谢紊乱继而组织水肿;除此之外,临床研究显示,骨内高压与氧自由基损伤具有相关性,氧自由基损伤参与了股骨头缺血坏死的病理过程,骨内高压与氧自由基损伤互为因果,并形成恶性循环。

  广州中医院二骨科(脊柱专科)主任医师庄洪认为,气滞血瘀以及氧自由基代谢紊乱贯穿于股骨头缺血坏死全过程,降低骨内高压或应用氧自由基清除剂可延缓股骨头坏死的病理进展。“川芎嗪注射液能够改善微循环流态,使血液流速加快,降低微血管内红细胞聚集,对慢性微循环障碍有明显调理作用;川芎嗪还有抑制血小板聚集的作用,可以使已聚集的血小板解聚,对血栓形成具有显著的抑制作用,通过这种方法可以促使血管组织再生,局部血流量增加,改善骨组织局部代谢,促进坏死骨的吸收和新骨再生。”

促进修复骨细胞

  骨关节病的治疗一直都是骨科医师面临的难题,其中最主要的原因就是关节软骨组织一旦被破坏则很难修复。目前,针对不同患者、不同关节位置和不同病理阶段有许多治疗方法,但均有局限性,成功率极低,难从根本上治愈关节病;非甾体抗炎药物虽可减轻疼痛,但具有很强的不良反应;激素类药物关节腔注射虽可以很好地缓解症状、改善功能,但不能促进损伤软骨恢复,且试验研究结果提示,关节内注射皮质类固醇对关节软骨的损害是肯定的,并随给药次数的增加而加重;严重的关节病患者多采用关节切开术、关节置换术、微创术等手术的方法进行治疗,费用昂贵,患者经济负担沉重。

  近年来,国内外围绕川芎嗪对骨细胞的修复作用进行了广泛而深入的临床研究,并取得了较大进展,从组织形态学、生物化学、分子细胞生物学等多个维度逐渐阐明其对骨关节病的治疗作用。

  动物实验检测了川芎嗪注射液对培养的关节软骨细胞的增值能力及蛋白多糖和胶原合成的影响,结果发现,川芎嗪具有促进软骨细胞合成代谢的作用。在体外培养的兔关节软骨细胞增值及总蛋白合成实验中,川芎嗪可以促进软骨细胞分泌合成代谢因子,刺激细胞增殖和促进蛋白质合成,从而促进体外培养的兔软骨细胞Bcl-2蛋白表达并抑制软骨细胞凋亡。最近又有研究发现,通过将川芎嗪注射到兔骨关节炎模型的关节腔内的方法,能明显降低软骨细胞凋亡率,减轻兔骨关节炎的严重程度,从而认为川芎嗪对骨关节炎具有治疗作用。

  川芎嗪针剂克服了中医中药口服给药时药物难以到达关节腔导致药物浓度较低的缺点,治疗手段也在逐渐丰富。伴随着学术界对骨关节炎发病机制及药物作用研究的不断深入,川芎嗪多年临床应用历久不衰,安全且疗效显著,其所具有的消除和缓解关节疼痛、改善骨组织代谢、促进软骨修复的重要作用,正在展现出良好的应用前景和研究价值。

防治下肢深静脉血栓形成

  下肢深静脉血栓(DVT)形成指血液在下肢深静脉腔内非正常凝结引起静脉管腔阻塞及静脉回流障碍,是骨科大手术术后最严重的并发症之一。据文献报道,高龄髋骨骨折患者术后深静脉血栓发生率40%,髋及膝关节重建手术其术后深静脉血栓发生率高达45%~70%。DVT多发于年老体弱、骨折和久病卧床患者,其危害包括患肢肿胀、溃烂,严重影响活动,重者可致残。DVT未及时治疗亦可引起肺栓塞,严重者可猝死,因此寻求有效的预防和治疗DVT的措施是临床医师面临的首要问题。

  血栓性疾病最好的方法是预防,DVT的预防方法亦多针对其影响因素,包括基础、药物和机械等3种预防措施。其中,下肢骨折术后抗凝治疗预防DVT发生的常用药物包括维生素K拮抗剂、华法林及低分子肝素,然而,由于前两者易受多种因素干扰且能与多种药物及食物发生作用,影响其他药物的代谢,故骨折术后患者不主张使用;低分子肝素具有选择性抗凝血因子活性,其抗凝效果确切,但其致命性缺点为易发生血肿,应用时要同时监测患者的凝血功能,给临床应用带来诸多不便。另有文献报道,长期使用低分子肝素有导致骨质疏松的可能。

  川芎嗪治疗DVT具有以下功效:①抗凝,改善血液的高凝状态;②扩张血管改善微循环;③拮抗内皮素与保护血管内皮;另外,还能够抑制细胞因子刺激内皮细胞间黏附分子的表达。与传统的抗凝西药相比,治疗过程不会引起血肿的发生,皮下出血发生亦少,在临床应用时不需时刻监测凝血功能,具有起效快、安全性高、副作用少、使用方便的特点,可以起到预防和治疗的双重功效。因此,川芎嗪在防治下肢深静脉血栓方面的应用前景甚为广阔。

骨科常用药川芎嗪带来多重获益

  川芎嗪是从川芎中提取的一种生物碱,是川芎的有效成分之一,在体内吸收完全,分布广泛,主要集中在血流丰富的组织器官,如肝脏、胆汁、肺、心肌、骨骼肌、肾脏,也能快速透过血脑屏障,在脑中持久存在。中国科学院院士陈可冀表示:“川芎嗪吸收迅速,并在血流丰富的器官组织中保持持久和高浓度,作用环节多,药理作用广泛,可以通过拮抗钙离子浓度多靶点起效,对血液、血管、缺血组织进行抗血栓、扩血管、改善微循环的三重保护,使机体得到多重获益。”

  自上世纪70年代分离提取继而人工合成,相继有片剂和注射液上市,并在我国城乡广泛应用,平光制药集团改变了传统工艺,生产出的国内首个化学合成、具有专利保护的注射用盐酸川芎嗪冻干粉针剂可杰星,真正将川芎嗪带入标准化“化药制剂”时代。

  平光制药生产可杰星冻干粉针剂采用先进的专利制备工艺,在低温条件下制备、真空条件下压塞,药品以固体的形式存在,避免了氧化、高温对产品的影响,有利于提高药品的稳定性,有效期长达36个月,在同类产品中有效期最长。此外,平光制药严格要求药品从原料到生产全链条的质量控制,在国家标准16项检验指标中,6项高于国家标准,如采用美国Millipore公司的Pellicon-2超滤系统(Biomax-8)的Mini膜堆对药液进行超滤除热原处理,确保药品的细菌内毒素含量达标;增加药品的安全性,采用特殊的配方工艺制备出pH值稳定在中间值的产品,有效降低产品对血管的刺激性。

  作为高纯度、高稳定性、成分确切的单体化药制剂,可杰星不仅与传统片剂和注射液具有同样的多器官靶点起效特点,广泛适用于临床全科室,更在临床疗效以及用药安全性等方面具备极佳的特性优势,不仅适用于治疗缺血性的脑血管疾病(脑血栓、脑栓塞、脑供血不足)、动脉硬化型心脏病、冠心病、心衰等心脑血管疾病,对部分免疫系统、消化系统、泌尿系统和呼吸系统等疾病皆有一定效果,尤其在骨科疾病的诊疗过程中,已成为最常用的临床制剂之一。

  可杰星具有合成化药的成分单一、纯度高毒副作用小的特点,安全性高、起效快、多重获益的产品优势十分明显,凭借高纯度、高稳定性、方便运输和储存、广泛的临床应用领域和良好的治疗效果脱颖而出,并获得了国家专利20年的专利保护;经过安徽省药品不良反应监测中心评审,业内专家一致认为可杰星是一款价格相对低廉、疗效可靠、副作用低的治疗药物,该药物具有多靶点、多途径起效的特点,同时又具有明确的分子结构,且拥有“国药准字H”药品批文,有明确的作用机理和治疗效果,值得临床推广。相信随着人们对川芎嗪相关研究的进一步深入,在全面把握川芎嗪特性的基础上,灵活运用即可巧妙解决众多患者的病痛,这将为扩展该药临床用途增添新的色彩。

■张蓝飞

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